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季铵盐类抗菌在口腔材料里的应用

季铵盐类抗菌在口腔材料里的应用

1.季铵盐的结构

季铵盐(quaternary ammonium salts,QAS)的结构通式为N+R1R2R3R4X-,不同的季铵盐N+原子上所连基团的结构不同,X-阴离子也不同,从而具有不同的抗菌效果。季铵盐由首基、联接基团、和烷基链3大部分组成,其中,首基和烷基链共同构成抗菌基团,首基通常是吡啶或三烷基胺(三甲基、三乙基或三丁基),联接基团通常是酯基或酰胺基;烷基链一般包含12~18个碳。

2.季铵盐的抗菌机理

季铵盐单体的抗菌机理与一般的含氮阳离子抗菌剂的抗菌机理相同。细菌细胞壁上带负电荷,季铵盐N+上带正电荷,相遇时两者相互吸引,季铵盐能吸附到细菌上,将亲脂侧链尾部插入细菌胞膜,使胞膜的电平衡受到干扰,导致胞膜的完整性受到破坏,胞内容物外泄,细菌死亡。此外,季铵盐还可以通过破坏细菌的蛋白和酶使其变性发挥抗菌作用。

季铵盐单体是可聚合的抗菌剂。未聚合前,季铵盐单体和其他传统抗菌剂一样,可以自由的发挥抗菌作用。当通过联接基团聚合后,其抗菌基团也一同被固定在材料上,使其抗菌性能更稳定、抗菌时间更持久。

3.季铵盐单体改性复合树脂

1994年,Imazato等将季铵基团与甲基丙烯酰基团结合,成功合成首个季铵盐型抗菌单体———甲基丙烯酰氧十二烷基嗅吡啶(Methacryloyloxydodecylpyridinium bromide,MDPB)。它与漱口水和牙膏中的常见成分———氯化十六烷基吡啶相似,是一种具有很强抗菌作用的抗菌剂。研究表明,MDPB能杀灭口腔内多种细菌。它除了对牙冠龋损处的厌氧菌有抑制作用外,对根面龋的致龋菌如放线菌、白色念珠菌等也有抑制作用。Imazato等将MDPB单体添加到树脂基质中。

季铵盐作为非溶出性抗菌材料,其优点十分明确,不影响材料的机械性能、抗菌效果比较持久,在人工唾液内浸泡3个月后,其抗菌能力与机械性能并未产生变化。然而,MDPB改良复合树脂只能对与其相接触的细菌具有抑制作用:只能减少材料表面细菌的粘附,对材料周围未与其接触的细菌不能发挥作用。此外,固化后的MDPB单体,被固定于树脂基质中,不能像自由状态的单体一样有效的穿透细菌的细胞壁和细胞膜,因此不能发挥杀菌功能,一般仅具有抑菌功能。将抗菌单体直接添加到复合树脂中,添加量有限,超过一定的范围则会有不完全聚合的抗菌单体溶出,影响材料的生物安全性能和机械性能,也难以更有效的发挥抗菌作用。

因此,Imazato等又进行进一步的尝试。他们将抗菌单体预聚合后再磨成粉末,得到抗菌单体预聚物树脂填料(PPFR),用于复合树脂的抗菌改性。实验表明,这种方法能够使得抗菌成分浓度达到18%,并且,这种改性树脂对菌斑的聚集有更可靠的抑制作用。除此之外,Namba等将氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride,CPC)加入到树脂基质中,发现固化有3%浓度CPC的改性树脂对变形链球菌具有接触抗菌作用。水老化7天后,材料仍具有抗菌作用。由于甲基丙烯酸单体只含有一个联接基团,使其在与树脂基质单体聚合时交联率十分有限,一方面限制抗菌单体添入树脂基材料中的比例,使改性材料只具有较小的抗菌作用,另一方面,未聚合的抗菌单体易从树脂基材料中析出,不利于口腔健康。

为了解决这些问题,黄鹂又合成两种新型双甲基丙烯酸酯基季按盐功能单体:2—(甲基丙烯酰氧乙基)—正十二烷基—甲基溴化铵(MAE-DB)和2—(甲基丙烯酰氧乙基)—正十六烷基—甲基溴化铵(MAE-HB),其分子结构中既含有抗菌基团,又同时含有2个联接基团,既能与树脂基质单体共聚,又能与抗菌单体发生均聚,形成高度交联的网络系统,有助于提高抗菌单体的添加量,减少未聚合单体数量,使改性树脂基材料具有更显著的抗菌性能、更高的机械强度及更好的生物相容性。

实验结果表明,具有2个联接基团的季铵盐单体MAE-DB、MAE-HB,与树脂基材料交联率高,聚合充分,改性树脂基材料具有抗菌性能更显著,残余单体量更少、生物相容性更佳等优势,具有良好的应用前景。

4.季铵盐单体改性牙本质粘结剂

Imazato等将MPDB单体添加到商品名为Liner Bond 2 system的牙本质粘结剂预处理剂中。预处理剂在整个粘结系统中十分重要,因为它是直接接触牙体组织并能流入牙本质小管中的材料。通过大量的体外实验证明,当添加的MDPB浓度为5%时,该改性处理剂可在30s内杀灭窝洞内包括变形链球菌、放线菌、乳酸杆菌在内的全部细菌,同时,不会对粘结强度产生任何影响。Li等将二甲基丙烯酸酯(QADM)同时加入到商品名为SBMP的牙本质粘结剂预处理剂和粘结剂中,发现改良的SBMP粘结剂对其表面的细菌具有抑制作用,而对于未与其接触的细菌并无作用。

相似的实验还有,Cheng等人将另一种季铵盐单体甲基丙烯酸二甲胺乙酯(dimethylaminododecyl methacrylate,DMADDM)同时加入到SBMP的预处理剂和粘结剂中,实验证明,DMADDM单体的抗菌性能强于QADM,它能抑制菌斑生物膜的生长及新陈代谢,同时也能抑制乳酸的产生。DMADDM改性牙本质粘结剂能够杀死窝洞中残余的细菌及从边缘侵入的细菌,因此能有效抑制继发龋的发生。陈吉华等将另一种季铵盐单体甲基丙烯酰氧乙基—正十六烷基—二甲基氯化铵(DMAE-CB)添加到商品化的牙本质粘结剂Single Bond 2中,获得DMAE-CB改性粘接剂,DMAE-CB可以赋予粘接剂持久稳定的接触性抗菌活性,并且不影响其本身的粘接性能。

5.季铵盐单体改性自酸蚀粘结剂

Ozer等将MDPB单体添加到自酸蚀粘结剂中,成功研制并开发出商品,两步法自酸蚀粘结剂,ClearfilProtectBond。发现MDPB具有窝洞消毒作用,使得临床上在治疗龋损时,能更大程度的保留活髓,也更有效的减少继发龋的发生。通过体外试验发现,无论是人工塑料牙,或是新鲜的离体牙,MDPB改性自酸蚀粘结剂都能够在20s内杀灭窝洞内的全部细菌。进一步的动物实验同样表明,MDPB改性自酸蚀粘结剂具有抗菌作用,在7天、30天、75天时分别检测,发现窝洞内都没有细菌再生,并且在第75天时,实验组的牙齿牙髓仍处于健康状态,而不含MDPB的对照组牙髓处于中到重度的炎症状态。目前,ClearfilProtectBond已成功商品化并广泛应用于临床。

6.季铵盐单体改性窝沟封闭剂

李锋等将DMAE-CB添加到窝沟封闭剂Heliosea中,发现DMAE-CB改性封闭剂固化后具备一定的抗菌活性,可以抑制变形链球菌的生长和黏附,破坏细菌胞膜的完整性,老化处理后改性封闭剂材料仍表现出一定的抗菌活性,表现为接触性抑菌。另外,少量DMAE-CB抗菌单体的添加并没有对窝沟封闭剂本身的机械性能造成影响,封闭剂在牙釉质表面的接触角、聚合转化率、硬度和微渗漏情况均没有明显变化,具有临床应用的可行性。

7.季铵盐改性义齿基托材料

假丝酵母菌存在于25%~50%的健康个体中,但在义齿佩戴患者中,其存在率高达60%~100%。假丝酵母菌可直接或通过细菌生物膜附着于义齿基托材料甲基丙烯酸基质中。白色念珠菌是假丝酵母菌中最常见的一型,它的存在往往导致口腔炎症的发生,其中就包括义齿性口炎。Stopiglia等将一种季铵盐单体2—(甲基丙烯酰氧乙基)三甲基氯化铵([2-(methacryloyloxy)ethyl]trimethylammoniumchloride,MADQUAT)加入到义齿基托树脂材料和义齿基托软衬材料中,发现改性后材料具有抗真菌能力,当其添加浓度升高时,具有杀真菌能力,有效减少白色念珠菌对基托材料的附着,减少义齿性口炎的发生。

8.季铵盐改性正畸粘接剂

据文献报道,正畸治疗过程中,有60.9%的患者会发生釉质脱矿。Melo等将季铵盐甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMADDM)加入到成品正畸粘接剂中,通过托槽剪切强度试验证明,DMADDM改性正畸粘接剂并不影响托槽粘接强度,并通过MTT法和死/活菌染色法证明其具有抗菌性能。由此可见,在2~3年的正畸疗程中,可有效减少托槽周围釉质白斑的形成。

9.季铵盐单体在种植体领域的应用

种植体周围炎是导致种植体松动脱落的主要原因,而口腔内细菌是引起种植体周围炎的源头。因此,在种植体表面形成一层能够阻止细菌附着及生物膜形成、但又不影响牙龈细胞的结合的涂层就显得十分重要。目前种植体的主要材料是纯钛或钛合金,德国科学家将季铵盐DMMEP和DCAMA按不同比例合成在一起,合成一种新型季铵盐,并将其涂在种植体表面上形成“抗菌涂层”,并进行抗菌性能的检测,发现该涂层确有抗菌效果,当DMMEP所占比例高于50%时,该涂层能够减少种植体表面细菌附着的数量。

10.季铵盐壳聚糖的应用

壳聚糖季铵盐是壳聚糖极其重要的一类衍生物,具有无毒、抗菌活性高和适用范围广的特点,是一类较为理想的抗菌材料。在医学领域,已用于组织工程中的皮肤支架材料,骨组织替代片,人工眼角膜,血液透析膜等方面,对促进伤口愈合也有很好的效果。在口腔领域中,Song等使用2种不同的方法将壳聚糖季铵盐添加到树脂基中去,并通过体外试验发现该新型牙科材料的强度不受影响,且具有明显的抗菌性能。

综上,季铵盐单体在口腔领域,包括牙体牙髓、修复、正畸甚至种植领域都已有较为深入等研究和广泛的应用。Murata等研究发现,季铵盐的抗菌性能和其碳链长度有关。当碳链长度在3~16时,随着碳链长度的增加,其抗菌性能逐渐增强,但当其长度增加到18时,抗菌性能反倒下降。基于目前的研究,添加到口腔各领域材料的季铵盐的碳链长度都小于16,因此,合成具有16个碳链的季铵盐、并将其添加到各材料中,合成抗菌性能更强的口腔材料,可能将成为今后研究的重点。因季铵盐材料属于接触性抗菌,对在材料周围、不与其接触的细菌并不会发挥作用,蛋白在材料表面的粘附会进一步削弱该抗菌材料的接触抑菌作用。因此。还需要进一步的研究来解决这些问题,寻找抗蛋白试剂并将其与季铵盐联合使用可能会增强材料的抗菌性能,这也将是今后研究的新方向。

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