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化妆品中使用的抗菌剂可以成为抗疟疾的选择

在巴西坎皮纳斯大学(UNICAMP)进行的一项研究表明,三氯生是一种用于肥皂,牙膏,除臭剂和许多其他产品的抗菌化合物,可以在人类生命周期的两个关键阶段抑制疟疾寄生虫中的靶基因。 - 肝脏阶段,当它在宿主的肝细胞中繁殖时,和红细胞阶段,当它感染红细胞时。

化妆品中使用的抗菌剂可以成为抗疟疾的选择

该研究得到了圣保罗研究基金会 - FAPESP的支持,并与英国剑桥大学和曼彻斯特大学,瑞典哥德堡大学以及巴西圣保罗大学(USP)合作开展。结果最近发表在科学报告中。

在文章中,作者指出,三氯生已使用了40年,并被卫生当局认为是安全的。该研究表明,这种物质甚至可以对抗目前用于治疗疟疾的药物的抗寄生虫这一事实使其成为“双重特异性抗疟药物进一步发展的一个令人兴奋的候选药物,它可以针对寄生虫的肝脏和血液阶段“。

“这种化合物本身可能是一种治疗选择,但我相信开发具有微小结构改变的类似分子更有价值,可以使它更有效地对抗寄生虫,”结构与功能生物学教授Elizabeth Bilsland说。 UNICAMP生物学研究所和该项目的联合首席研究员。

由疟原虫属的原生动物引起的疟疾每年在全世界造成50多万人死亡,其中绝大多数在非洲。大约90%的致命病例归因于恶性疟原虫的感染。在巴西,85%的疟疾病例是由间日疟原虫引起的,它可以引起较轻微的症状但可以在肝脏中保持多年的休眠状态,通过延长感染宿主的时间来引发新的疟疾发作并阻碍根除疾病。仍然具有传染性。

Tafenoquine和伯氨喹是目前用于治疗间日疟原虫疟疾肝脏阶段的主要药物,与其他在红细胞阶段攻击寄生虫的药物有关。

然而,大约10%的受感染者在编码G6PD酶的基因中具有突变,并且在用tafenoquine或伯氨喹治疗期间遭受严重的副作用。在最坏的情况下,溶血(破坏红血细胞,可能会出现),并且这可能是致命的。

Bilsland说:“迫切需要开发能够在肝脏和红细胞阶段攻击间日疟原虫的新药,因为有报道称寄生虫对市场上的每种抗疟疾药物均有抗药性。”“如果有不同的目标,他们就不太可能产生抗药性。”

行动机制

根据2001年科学文献报道的研究,三氯生抑制了一种名为FAS-II的酶对疟原虫的作用。该物质也显示出治愈了疟疾的老鼠。

然而,随后的研究表明,这种酶对寄生虫在培养中的生长不是必需的。正如Bilsland所解释的那样,测试是在红细胞阶段用寄生虫进行的。

“实际上,FAS-II仅对寄生虫在肝脏阶段的存活非常重要。现在,我们已经通过使用酵母的实验表明,三氯生还抑制了DHFR酶,这是寄生虫红细胞阶段的重要目标,”她说。 。

UNICAMP,曼彻斯特和剑桥的团体发现三氯生的第二种作用机制几乎是偶然发生的,当时他们正在对美国食品药品管理局(FDA)批准供人类使用的化合物进行大规模筛查,以寻找可以抑制疟原虫中DHFR酶的药物。

“我们已经开发出一种方法,我们用人类基因或寄生虫中的靶基因取代酵母基因,导致疟疾,恰加斯和血吸虫病等疾病。我们用不同颜色的荧光蛋白标记我们的菌株,因此我们知道红色是酵母与人类例如,蓝色代表疟原虫基因,绿色代表锥虫基因,黄色代表血吸虫基因,“Bilsland说。

她补充说,这种方法使得研究人员能够在数百口井的微量滴定盘的单个孔中生长不同的改良酵母菌株,同时用数千种药物对其进行处理,这要归功于Ross King教授开发的名为Eve的“机器人科学家”。曼彻斯特大学。

“我们观察到具有疟原虫基因的酵母死亡并且具有人类基因的酵母存活的情况,并且通过这种方式,我们筛选了具有特异性抗寄生虫作用的化合物。三氯生具有最佳结果,具有正常和耐药DHFR, “比尔斯兰德解释道。

进行了几项生化分析,计算机模拟和酵母实验,以验证三氯生对DHFR的作用。结果表明该物质甚至对抗乙胺嘧啶的寄生虫也是有效的,乙胺嘧啶是用于疟疾预防和治疗的公认的DHFR抑制剂。

“我们还表明,三氯生对寄生虫酶的亲和力比人类对应物的亲和力高20倍,这是候选药物的一个关键特征,”Bilsland说。

合成生物学实验室在FICESP的青年研究员奖项计划的支持下,在UNICAMP成立了优化三氯生作为抗疟药的测试。

人源化酵母

使用改良酵母作为实验模型的一个优点是它避免了在体外培养寄生虫的需要,根据Bilsland的说法,在间日疟原虫的情况下几乎是不可能的。

“它不会在实验室条件下生长,所以你必须从受感染的病人身上采集血液样本,并在亚马逊进行巴西研究的原位检测。你最多只需要一到两天,”她说。

已经使用相同的方法寻找能够抑制寄生虫中重要基因表达的新化合物,例如克氏锥虫(恰加斯病),布氏锥虫(昏睡病)和马来丝虫(象皮病),以及细菌如金黄色葡萄球菌。

UNICAMP小组追求的另一项研究方法包括尝试改变酵母质膜的特性,使它们更接近人体细胞膜。“这个案例的想法是调查药物如何进入和退出人体中枢神经系统,”Bilsland说。“这些知识对于开发治疗神经退行性疾病的药物以及最致命的疟疾或昏睡病的大脑阶段非常重要。”


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